Retatrutida vs semaglutida vs tirzepatida: comparativa

Cuando se habla de los nuevos medicamentos para perder peso, siempre salen los mismos tres nombres: semaglutida, tirzepatida y retatrutida. Están emparentados, pero no funcionan exactamente igual y se encuentran en fases de investigación muy distintas. Aquí tienes, con calma y en lenguaje claro, a qué se dirige cada uno, qué encontraron los principales ensayos y dónde la evidencia todavía tiene huecos.

Tres moléculas, tres perfiles de receptores

Los tres son péptidos inspirados en hormonas intestinales que ayudan al cuerpo a regular el apetito y el azúcar en sangre. La diferencia real está en cuántos receptores hormonales activa cada uno.

• La semaglutida activa un receptor: el de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1).
• La tirzepatida activa dos: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1.
• La retatrutida activa tres: GIP, GLP-1 y el receptor de glucagón.

El GLP-1 ralentiza el vaciado del estómago e interviene en la sensación de saciedad. El GIP es una segunda hormona intestinal de la misma familia; los investigadores estudian si añadirlo cambia la respuesta del organismo. El receptor de glucagón es la pieza más nueva: se investiga por su papel en el gasto energético y en el manejo de la grasa en el hígado. La retatrutida (nombre en clave LY3437943) se describió en 2022 en Cell Metabolism, desde los primeros trabajos de laboratorio y en animales hasta los primeros estudios en personas, como una sola molécula diseñada para combinar las tres señales.

Los ensayos de un vistazo

La tabla pone lado a lado el principal ensayo sobre obesidad de cada compuesto. Ten en cuenta que fueron ensayos independientes, con participantes, duraciones y diseños distintos, así que las cifras no son una competición directa.

	Semaglutida	Tirzepatida	Retatrutida
Receptores	GLP-1	GIP + GLP-1	GIP + GLP-1 + glucagón
Ensayo principal	STEP 1 (fase 3), 1.961 adultos	SURMOUNT-1 (fase 3), 2.539 adultos	Fase 2, 338 adultos
Duración	68 semanas	72 semanas	48 semanas
Cambio medio de peso	−14,9 % (placebo −2,4 %)	−15,0 % a −20,9 % según la dosis (placebo −3,1 %)	−8,7 % a −24,2 % según la dosis (placebo −2,1 %)
Situación en la UE	Medicamento aprobado	Medicamento aprobado	En investigación

Qué encontraron los principales ensayos

Semaglutida: STEP 1

STEP 1 (NEJM, 2021) siguió a 1.961 adultos con obesidad, o con sobrepeso y al menos una afección relacionada con el peso, sin diabetes. Junto con un programa de estilo de vida, recibieron semaglutida semanal o placebo durante 68 semanas. El peso cambió de media un −14,9 % con semaglutida frente a un −2,4 % con placebo. Aproximadamente la mitad del grupo de semaglutida (50,5 %) perdió un 15 % o más de su peso inicial, frente al 4,9 % con placebo.

Tirzepatida: SURMOUNT-1

SURMOUNT-1 (NEJM, 2022) incluyó a 2.539 adultos sin diabetes durante 72 semanas y probó tres niveles de dosis. El cambio medio de peso fue desde un −15,0 % con la dosis más baja hasta un −20,9 % con la más alta, frente a un −3,1 % con placebo. En los dos grupos de dosis más altas, el 50 % y el 57 % de los participantes perdieron un 20 % o más de su peso, frente al 3 % con placebo.

Retatrutida: el ensayo de fase 2

El ensayo de fase 2 con retatrutida (NEJM, 2023) incluyó a 338 adultos con obesidad o sobrepeso y duró 48 semanas, con varios grupos de dosis. A las 24 semanas, el grupo de dosis más alta había cambiado un −17,5 % frente a un −1,6 % con placebo. A las 48 semanas la cifra llegó al −24,2 % frente al −2,1 %, y el 83 % de ese grupo había perdido un 15 % o más. Son cifras llamativas, pero un ensayo de fase 2 es más pequeño y más corto que un programa de fase 3. Las respuestas más sólidas llegarán de los estudios de fase 3, más amplios (el programa TRIUMPH).

Comparación directa: lo que sabemos de verdad

Solo una de estas parejas se ha comparado directamente en un ensayo aleatorizado publicado. En SURMOUNT-5 (NEJM, 2025), 751 adultos con obesidad pero sin diabetes tipo 2 recibieron tirzepatida o semaglutida durante 72 semanas. El cambio medio de peso fue del −20,2 % con tirzepatida frente al −13,7 % con semaglutida, y la cintura se redujo 18,4 cm frente a 13,0 cm. El ensayo fue abierto y lo financió el fabricante de la tirzepatida, algo que conviene tener presente al leerlo.

En el caso de la retatrutida, todavía no hay ningún ensayo publicado que la compare directamente con semaglutida o tirzepatida. Decir que es «mejor» significa comparar estudios distintos, justo lo que la tabla de arriba desaconseja.

Efectos secundarios descritos en los ensayos

El patrón es parecido en los tres compuestos: los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento). En cada ensayo fueron sobre todo leves o moderados y aparecieron principalmente mientras se iba subiendo la dosis.

• STEP 1: el 4,5 % del grupo de semaglutida dejó el tratamiento por molestias gastrointestinales, frente al 0,8 % con placebo.
• SURMOUNT-1: los efectos adversos llevaron a abandonar el tratamiento al 4,3 %–7,1 % de los grupos de tirzepatida, frente al 2,6 % con placebo.
• Retatrutida, fase 2: las molestias gastrointestinales dependían de la dosis y se redujeron en parte con una dosis inicial más baja. Los investigadores también observaron un aumento de la frecuencia cardiaca dependiente de la dosis, que alcanzó su máximo a las 24 semanas y luego bajó.

Todos estos ensayos se hicieron bajo estrecha supervisión médica y con una evaluación previa. Sobre todo en el caso de la retatrutida, todavía se están recogiendo datos de seguridad a largo plazo.

¿Aprobada o todavía en investigación?

Esta es quizá la diferencia más práctica. La semaglutida es un medicamento aprobado en la UE, como Ozempic para la diabetes tipo 2 y como Wegovy para el control del peso. La tirzepatida está aprobada en la UE como Mounjaro, para la diabetes tipo 2 y para el control del peso. La retatrutida no está aprobada ni por la EMA ni por la FDA: sigue siendo un compuesto en investigación que se estudia en ensayos clínicos.

Las diferencias, en resumen

• Mecanismo: un receptor (semaglutida), dos (tirzepatida) o tres (retatrutida).
• Evidencia: grandes programas de fase 3 y años de uso en la práctica para semaglutida y tirzepatida; un ensayo de fase 2 y un programa de fase 3 en marcha para retatrutida.
• Comparación directa: la tirzepatida superó a la semaglutida en SURMOUNT-5; la retatrutida aún no se ha comparado cara a cara.
• Efectos secundarios: sobre todo gastrointestinales en los tres, con una señal sobre la frecuencia cardiaca en el ensayo de fase 2 de retatrutida.

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Este artículo es solo informativo y no constituye consejo médico. Describe investigaciones publicadas, no recomendaciones de uso. Si estás pensando en algún tratamiento para perder peso, habla con tu médico.

Fuentes

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002. PubMed · DOI
• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. PubMed · DOI
• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. PubMed · DOI
• Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. PubMed · DOI
• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. PubMed · DOI