Rétatrutide, sémaglutide, tirzépatide : le comparatif

Lorsqu'on parle des nouveaux médicaments contre l'obésité, trois noms reviennent sans cesse : le sémaglutide, le tirzépatide et le rétatrutide. Ils sont apparentés, mais ne fonctionnent pas tout à fait de la même manière et en sont à des stades de recherche très différents. Voici, simplement et posément, ce que cible chacun d'eux, ce qu'ont montré les principaux essais et où les données restent incomplètes.

Trois molécules, trois profils de récepteurs

Ce sont tous trois des peptides inspirés d'hormones intestinales qui participent à la régulation de l'appétit et de la glycémie. La vraie différence tient au nombre de récepteurs hormonaux que chacun active.

• Le sémaglutide active un seul récepteur : celui du GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
• Le tirzépatide en active deux : le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) et le GLP-1.
• Le rétatrutide en active trois : le GIP, le GLP-1 et le récepteur du glucagon.

Le GLP-1 ralentit la vidange de l'estomac et intervient dans la sensation de satiété. Le GIP est une deuxième hormone intestinale de la même famille ; les chercheurs étudient si son ajout modifie la réponse de l'organisme. Le récepteur du glucagon est la pièce la plus récente : il est étudié pour son rôle dans la dépense énergétique et le métabolisme des graisses dans le foie. Le rétatrutide (nom de code LY3437943) a été décrit en 2022 dans Cell Metabolism, des premiers travaux en laboratoire et chez l'animal jusqu'aux premières études chez l'humain, comme une molécule unique conçue pour réunir ces trois signaux.

Les essais en un coup d'œil

Le tableau ci-dessous met côte à côte le principal essai sur l'obésité pour chaque molécule. Gardez à l'esprit qu'il s'agit d'essais distincts, avec des participants, des durées et des protocoles différents : les chiffres ne constituent pas une compétition directe.

	Sémaglutide	Tirzépatide	Rétatrutide
Récepteurs	GLP-1	GIP + GLP-1	GIP + GLP-1 + glucagon
Essai principal	STEP 1 (phase 3), 1 961 adultes	SURMOUNT-1 (phase 3), 2 539 adultes	Phase 2, 338 adultes
Durée	68 semaines	72 semaines	48 semaines
Variation moyenne du poids	−14,9 % (placebo −2,4 %)	−15,0 % à −20,9 % selon la dose (placebo −3,1 %)	−8,7 % à −24,2 % selon la dose (placebo −2,1 %)
Statut dans l'UE	Médicament autorisé	Médicament autorisé	Expérimental

Ce qu'ont montré les principaux essais

Sémaglutide : STEP 1

STEP 1 (NEJM, 2021) a suivi 1 961 adultes atteints d'obésité, ou en surpoids avec au moins une pathologie liée au poids, et sans diabète. En complément d'un programme d'hygiène de vie, ils ont reçu chaque semaine du sémaglutide ou un placebo pendant 68 semaines. Le poids a varié en moyenne de −14,9 % sous sémaglutide contre −2,4 % sous placebo. Environ la moitié du groupe sémaglutide (50,5 %) a perdu au moins 15 % de son poids initial, contre 4,9 % sous placebo.

Tirzépatide : SURMOUNT-1

SURMOUNT-1 (NEJM, 2022) a inclus 2 539 adultes sans diabète pendant 72 semaines et testé trois niveaux de dose. La variation moyenne du poids allait de −15,0 % à la dose la plus faible à −20,9 % à la plus élevée, contre −3,1 % sous placebo. Dans les deux groupes aux doses les plus élevées, 50 % et 57 % des participants ont perdu au moins 20 % de leur poids, contre 3 % sous placebo.

Rétatrutide : l'essai de phase 2

L'essai de phase 2 sur le rétatrutide (NEJM, 2023) a recruté 338 adultes atteints d'obésité ou en surpoids et s'est déroulé sur 48 semaines, avec plusieurs groupes de dose. À 24 semaines, la variation dans le groupe à la dose la plus élevée était de −17,5 %, contre −1,6 % sous placebo. À 48 semaines, elle atteignait −24,2 % contre −2,1 %, et 83 % de ce groupe avaient perdu au moins 15 % de leur poids. Des chiffres marquants, mais un essai de phase 2 est plus petit et plus court qu'un programme de phase 3. Ce sont les études de phase 3, plus vastes (le programme TRIUMPH), qui apporteront des réponses plus solides.

Comparaison directe : ce que l'on sait vraiment

Une seule de ces paires a été comparée directement dans un essai randomisé publié. Dans SURMOUNT-5 (NEJM, 2025), 751 adultes atteints d'obésité mais sans diabète de type 2 ont reçu du tirzépatide ou du sémaglutide pendant 72 semaines. La variation moyenne du poids a été de −20,2 % sous tirzépatide contre −13,7 % sous sémaglutide, et le tour de taille a diminué de 18,4 cm contre 13,0 cm. L'essai était en ouvert et financé par le fabricant du tirzépatide, un élément à garder en tête.

Pour le rétatrutide, aucun essai publié ne le compare encore directement au sémaglutide ou au tirzépatide. Affirmer qu'il est « meilleur » revient à comparer des études distinctes, précisément ce contre quoi le tableau ci-dessus met en garde.

Effets indésirables rapportés dans les essais

Le schéma est similaire pour les trois molécules : les effets indésirables les plus fréquents étaient digestifs (nausées, diarrhée, vomissements, constipation). Dans chaque essai, ils étaient le plus souvent légers à modérés et survenaient surtout pendant la phase d'augmentation progressive de la dose.

• STEP 1 : 4,5 % du groupe sémaglutide a arrêté le traitement en raison de troubles digestifs, contre 0,8 % sous placebo.
• SURMOUNT-1 : les effets indésirables ont conduit à l'arrêt chez 4,3 % à 7,1 % des participants sous tirzépatide, contre 2,6 % sous placebo.
• Rétatrutide, phase 2 : les troubles digestifs dépendaient de la dose et étaient en partie atténués avec une dose de départ plus faible. Les chercheurs ont aussi observé une hausse de la fréquence cardiaque liée à la dose, maximale à 24 semaines puis en diminution.

Tous ces essais se sont déroulés sous étroite surveillance médicale, avec un dépistage préalable. Pour le rétatrutide en particulier, les données de sécurité à long terme sont encore en cours de collecte.

Autorisé ou encore expérimental ?

C'est sans doute la différence la plus concrète. Le sémaglutide est un médicament autorisé dans l'UE, sous le nom d'Ozempic pour le diabète de type 2 et de Wegovy pour la gestion du poids. Le tirzépatide est autorisé dans l'UE sous le nom de Mounjaro, pour le diabète de type 2 et la gestion du poids. Le rétatrutide n'est autorisé ni par l'EMA ni par la FDA : il reste une molécule expérimentale, étudiée dans le cadre d'essais cliniques.

Les différences en bref

• Mécanisme : un récepteur (sémaglutide), deux (tirzépatide) ou trois (rétatrutide).
• Niveau de preuve : de vastes programmes de phase 3 et des années d'utilisation en pratique pour le sémaglutide et le tirzépatide ; un essai de phase 2 et un programme de phase 3 en cours pour le rétatrutide.
• Comparaison directe : le tirzépatide a fait mieux que le sémaglutide dans SURMOUNT-5 ; le rétatrutide n'a pas encore été comparé directement.
• Effets indésirables : surtout digestifs pour les trois, avec un signal sur la fréquence cardiaque relevé dans l'essai de phase 2 du rétatrutide.

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Cet article est fourni à titre informatif uniquement et ne constitue pas un avis médical. Il décrit des recherches publiées, et non des recommandations d'utilisation. Si vous envisagez un traitement pour perdre du poids, parlez-en à votre médecin.

Sources

• Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002. PubMed · DOI
• Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. PubMed · DOI
• Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. PubMed · DOI
• Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025;393(1):26–36. PubMed · DOI
• Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234–1247.e9. PubMed · DOI